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    公开号:WO1985004327A1
    申请号:PCT/CH1985/000050
    申请日:1985-03-28
    公开日:1985-10-10
    发明作者:Joaquin Amat-Larraz
    申请人:Matthys, Kurt；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] Harnstoff gegen Krebs
    [0002] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel gegen Krebs, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung.
    [0003] Eines der grössten Probleme, die sich in der heutigen Medizin stellen, ist die Bekämpfung von Krebs. Trotz der weltweiten Bemühungen und des sehr hc . Auf¬ wandes» an Zeit und finanziellen Mittel _n konnte dieses
    [0004] Problem noch nicht gelöst werden. Im Gegenteil sieht man aufgrund von in den USA durchgeführten Untersuchungen voraus, dass bald einer von vier Menschen an Krebs er¬ kranken wird.
    [0005] Zum grossen Teil werden heute bösartige Tumore chirurgisch entfernt, meistens durch einen tiefen Ein¬ griff, um alles kranke Gewebe herauszuschneiden. Diese Eingriffe sind oft problematisch, da die Grenze zwischen gesundem und krankem Gewebe schwierig zu ziehen ist. Sie führen zudem zu einer Verstümmelung des Patienten.
    [0006] Die radiologischen Behandlungsmethoden, die häufig nach dem chirurgischen Eingriff eingesetzt werden, zeigen meistens unangenehme lokale und allgemeine Neben¬ wirkungen.
    [0007] Die heute eingesetzte Chemotherapie hat zum Ziel, die Krebszellen zu zerstören. Der Nachteil dieser Therapie besteht darin, dass auch gesunde Zellen zerstört
    [0008] ERSATZBLATT werden. Zudem haben Fachleute bewiesen (siehe z.B. Chemotherapeut Muntoni) , dass nie die gesamten Krebszel¬ len zerstört werden, sondern immer eine Anzahl zurück¬ bleibt, aus welcher sich der Tumor wieder bildet. Die weiteren Nachteile der bekannten Chemotherapie sind die Nebenwirkungen, wie z.B. Schwäche der Patienten, Verlust der Abwehrkräfte, Blutarmut, Brechreiz und Haarausfall. Zwar wird durch die konventionellen Methoden ein Teil der Patienten geheilt, wobei in den Statistiken das Ueberleben während fünf Jahren als Heilung bezeichnet wird. Jedoch wird das Wiedererscheinen des Tumors nach sechs bis acht Jahren, d.h. bei statistisch geheilten Fällen, immer häufiger.
    [0009] Grössere Heilungschancen bestehen, wenn der Krebs sehr früh diagnostiziert werden kann, wenn möglich im vorklinischen Stadium, d.h. vor dem Auftreten irgend¬ welcher Symptome. Auftrund der hohen Kosten beschränken sich solche Untersuchungen aber nur auf beschränkte Be-
    [0010] Völkerungsgruppen mit erhöhtem Risiko. All diese therapeutischen Massnahmen im Kampf gegen den Krebs basieren auf der Annahme einer abnormen Zellvermehrung, d.h. auf dem masslosen Wachstum von Geweben in Form von Monsterzellen, die in das umliegende Gewebe hineinwachsen und durch einen physiologischen Weg (Blut, Lympha usw.) in andere Teile des menschlichen Körpers wandern und schliesslich den Tod verursachen. Alle bekannten Massnahmen haben die Zerstörung der Krebs¬ zellen zum Ziel aufgrund der Annahme, dass es sich um schlechte Zellen handelt. Jedoch sollten vielmehr die Gründe für die Funktionsmängel der Zellgemeinschaft er¬ forscht werden, damit die Zellgemeinschaft harmonisch bestehen kann und die Tumore sich nicht bilden können. Aufgrund dieser Ueberlegung hat der Anmelder die nach¬ stehende Theorie zur Entstehung des Krebses bzw. dessen Verhinderung entwickelt. Aufgrund dieser Theorie wurde der Gegenstand der vorliegenden Patentanmeldung gefunden.
    [0011] Die mehrzelligen Organismen sind symbiotische Zellgemeinschaften mit dem Ziel, das Ueberleben, d.h. die Kontinuität ihrer selbst und ihrer Nachkommenschaft zu sichern. Dieses Ueberleben wird durch die Differen¬ zierung der Zellen erreicht. Ein Beispiel für das ange¬ strebte Ueberleben der Zellen bietet der Entzündungs¬ mechanismus. Wenn eine Zellgruppe von fremden Schäd¬ lingen angegriffen wird, werden Leukozyten mobilisiert, um die fremden Substanzen zu verdauen. Als Folge davon entsteht eine Entzündung, die unter Umständen z.B. eine Luftröhre verschliessen und so zum Tod des Menschen, d.h. des ganzen Organismus und damit auch der Zellen führen kann. Beim Krebs hingegen handelt es sich nicht um eine fremde Wirkung, oder um etwas Schädliches, das in das Zellge¬ bäude eingedrungen ist und das keinen genetischen Ausweis besitzt. Folglich wird er nicht automatisch entdeckt und ausgeschieden oder eingekapselt. Beim Krebs sind es die kranken Zellen selber, vor denen keine Abwehr exi¬ stieren kann. Er ist eine Hilfs-Reaktion, um die Atmungs¬ und Ernährungsfunktionen der Zellen zu retten, und damit die wichtigste Funktion, die Vermehrung, d.h. das Bestehen der Zellenart zu ermöglichen. Alle Zellengruppen arbei- ten mit, damit jene Zellen überleben, koste es was es wolle, sogar auf Kosten des Zellen-Gebäudes selber.
    [0012] Der Krebs kann als ein neuer biologischer Zu¬ stand, als Reaktion auf etwas, aufgepasst werden. Wenn alle Zellen einer bestimmten, vermutlich grossen, Zell- gruppe auf kontinuierliche und steigende Art angegriffen werden, bis zu dem Moment, an dem ihre Funktion scheitert, kann der Rest der Zellen-Gesellschaft die Nekrose, d.h. den Zellentod, nicht erlauben, denn es wäre ihr eigener Tod. Es gibt ja keine anderen Zellen, die ihre Funktion übernehmen können, und so entschliesst sich diese Gruppe,
    [0013] ERSATZ-BLATT jenes Gewebe durch ein neues, neugebildetes, zu ersetzen, indem die Vermehrung auf irgendeine Art 'und Weise und mit grosser Geschwindigkeit vorangetrieben wird. So bildet sich der Tumor. Der Tumor entsteht an einem Ort, doch er ist wie die Spitze des Eisbergs, es ist eine Reaktion der Stellvertretung, der Ausfüllung der ökologischen Nische der Zellen, die tot sind oder ihre Funktion nicht erfül¬ len können. So scheitert die erwähnte Zellen-Gruppe in ihrer Symbiose-Funktion und sie muss ersetzt werden. Es gibt eine Zellen-Krankheit, die Krebs- Krankheit, und es besteht eine biologische Reaktion, der Tumor, welcher in seinem Wachstum in lebensnotwendige Strukturen eindringt, z.B. in die Leber oder Lunge. Der Tumor tötet also nicht per se, sondern er tötet, weil er Raum beansprucht.
    [0014] Eine isolierte Zelle ist im Stande, in einem feindschaftlichen Milieu zu leben, Die Reaktionen auf alle möglichen Ereignissen sind in ihrem genetischen Gerüst eingraviert. Sie ist fähig, ihr intimes Funktio¬ nieren Not-Situationen anzupassen, um weiter zu leben. Sie ist z.B. fähig, in sehr glykosereichen Milieus ohne elementaren Sauerstoff zu leben und ändert dann ihren Stoffwechsel so, dass sie sich selbst in den Zustand der sogenannten Anaerobiose versetzen und auf diese Weise den Sauerstoff von der Glykose erhalten kann. Eine Bakterie, die letzten Endes eine sehr einfache Zelle ist, kann in Glykose oder Levulose leben, und in jedem Fall bremst sie oder löst sie ein bestimmtes Enzym für diesen Stoffwechsel aus. Es gibt eine bewiesene Theorie, die der enzymatischen Inhibition, nach welcher eine Zelle scheinbar fähig ist, Millionen von Enzymen zu syntheti¬ sieren. Diese Enzyme sind jedoch inhibiert und können in einem Notfall desinhibiert werden und so bewirken, dass die Zelle einen anderen Stoffwechsel ausübt, den sie der neuen Notlage anpassen kann; d.h. sie ist dann fähig, in einem ungeeigneten Milieu zu leben.
    [0015] Alle Zellen einer hystologischen Gruppe funk¬ tionieren unter denselben Bedingungen (Temperatur, pH, etc.), die der Organismus diktiert. Wenn sich aus ir¬ gendeinem Grunde eine mehr oder weniger grosse Gruppe als Folge von feinlichen Bedingungen verändert, wird sie ihre Funktion nicht mehr erfüllen. Also müssen an¬ dere Zellen diese Funktion durch eine Hyperfunktion er- füllen. Einige Forscher der USA weisen nach Entdeckung der Onkogenese auf die Möglichkeit hin, dass sich diese Reaktion im genetischen Schlüssel eingraviert befindet. Ein junger Organismus kann jedoch entstandene Zellfehlfunktionen durch die eigenen Abwehrmechanismen regulieren. Wenn er dies nicht mehr kann, d.h. wenn die Regulations-, Anpassungs- und Kompensationsmechanismen scheitern, handelt es sich um eine grosse Fehlfunktion eines grossen Gebietes des Organismus, also um eine Krebs- krankheit, die trotz starker Mechanismen nicht regulier- bar ist. Die Tumore sind bei jungen Menschen daher weni¬ ger häufig, dafür heftiger bzw. bösartiger als bei älte¬ ren. Bei älteren Menschen können hingegen Fehlfunktionen kleiner Gruppen nicht kontrolliert oder kompensiert wer¬ den, da die eigenen Mechanismen erschöpft sind. Sie lösen einen Tumor aus, der jedoch in seinem Wachstum sehr langsam sein kann.
    [0016] Es existiert eine direkte Beziehung zwischen tumoralem Wachstum und der Krebskrankheit, d.h. die Bildung eines Tumors wird nicht ausgelöst und wächst dann spontan und automatisch weiter. Der Tumor braucht viel¬ mehr fortwährend Bildungsimpulse, d.h. er braucht die Existenz einer Krebskrankheit. Wird diese gebremst, so wird auch der Tumor gebremst. Dies erklärt die spontanen Regressionen einiger der bekannten Tumore. Es ist nicht anzunehmen, dass nach der Regelung der Fehlfunktion der
    [0017] ERSATZBLATT - 6 - "
    [0018] Tumor automatisch weiterwächst.
    [0019] Bei der Erforschung der wahren Krebskrankheit wurde gefunden, dass der Harnstoff eine sehr wesentliche Rolle spielt. Konventionell wird angenommen, dass Harnstoff das Endprodukt des Protein-Katabolismus der Säugetiere ist, und dass er eine Ausscheidungsform des Stickstoffs der Proteine ist.
    [0020] Der menschliche Organismus ist unfähig, Stick- stoff in molekularem Zustand zu verwenden, er muss ihn in chemischen Zusammensetzungen aufnehmen. Der mensch¬ liche Organismus ist auch unfähig, Aminosäuren aus Am¬ moniak als Stickstoffquelle zu synthetisieren, sondern muss die schon in der Nahrung gebildeten Aminosäuren aufnehmen. Damit synthetisiert der Organismus die Pro¬ teine, die Nukleinsäuren, usw. Der Organismus kann Purinbasen und Pyrimidine sowie kleine Vitaminmengen aufnehmen. Der Mensch braucht somit komplexe Stickstoff¬ produkte für seinen Protein-Anabolismus. Es existiert also beim Menschen eine Repression derjenigen Gene, die fähig sind, die Aminosäuren vom Ammoniak ausgehend zu synthetisieren.
    [0021] Es ist auch bekannt, dass Anabolismus und Kata- bolismus auf konkurrente Weise in der Zelle vorkommen. Fast alle metabolischen Reaktionen sind untereinander verbunden, da sich das Produkt einer enzymatischen Reak¬ tion in das Substrat der nächsten verwandelt. Anabolis¬ mus und Katabolismus können im Tricarbonsäurezyklus (Zitronensäurezyklus) aufeinander bezogen sein, wo die Nahrungsmittel zu C02 und H_0 oxidiert werden. Man un¬ terscheidet drei charakteristische Phasen, wovon Phase III für Anabolismus und Katabolismus gemeinsam ist. Es können aus den o -Ketosäuren, die die Vorgänger der Aminosäuren sind, Proteine gebildet werden. Sie werden in Phase II durch Aminosäender-Gruppen aminiert. So bil- den sich die L-Aminosäuren und in Phase I entstehen dazu noch Peptidketten.
    [0022] Es besteht die Auffassung, dass der Stoff¬ wechsel ein unstabiles Gleichgewicht in beiden Richtun- gen ist, d.h. katabol und anabol, so dass Endprodukte des Katabolismus sich in anabole Substrate verwandeln, um schliesslich die Anfangs-Zusammensetzungen, die dann katabolisiert werden, zu bilden, wovon ein Teil durch Umwandlung in Energie verloren geht. Dieser Teil muss dann durch einen äusseren Beitrag, d.h. durch die Nah¬ rung, wieder ersetzt werden. Die katabolen Ketten spenden Energie für die Reaktionen, und die anabolen brauchen für die Umwandlungen Energie.
    [0023] Wie oben erwähnt, wird am Ende des Tricarbon- säurezyklus CO~ und H O freigesetzt. Das CO» ist toxisch für den Organismus und wird durch die Atmung ausgeschie¬ den. Jedoch wird nicht das gesamte CO~ ausgeschieden, denn ein Teil wird mit den Amino-Gruppen, d.h. mit Am¬ moniak, metabolisiert, der nicht mehr zurückverwandelt werden kann, um von neuem am Harnstoff-Zyklus nach Krebs teilnehmen zu können. Dies erfolgt in den Mitochondrien durch die Wirkung verschiedener Enzyme.
    [0024] Es ist auch bekannt, dass Harnstoff durch Hydrolyse in CO und NH-. gespalten wird, so dass diese die Endprodukte des Katabolismus sind. Am Harnstoff- zyklus nach Krebs nimmt Ammoniak teil, der mit dem CO reagiert und in Gegenwart von Ornithin wird Arginin syn¬ thetisiert. Die Mengen an Ornithin sind sehr gering und Arginin wird durch Wirkung von Arginase in Harnstoff und Ornithin gespalten. So wird der Harnstoffzyklus nach Krebs wieder hergestellt. Die Ornithinmengen sind des¬ halb sehr gering, weil praktisch das gesamte Arginin sich in Harnstoff teilt.
    [0025] Es ist bekannt, dass Harnstoff im Organismus zwischen bestimmten Grenzen konstant bleibt, wobei weder das Alter noch die Einnahme von Proteinen usw. einen Einfluss haben. Der Harnstoffzyklus muss also eine Kon¬ trolle haben, die die Harnstoffbildung in gewissen Gren¬ zen reguliert; wäre dem jedoch so, würde dies bedeuten, dass der zyklische Mechanismus Ornithin-Arginin an einem Punkt die Arginin-Menge durch Blockierung des feedbacks des Harnstoffs erhöht. Dies ist aber nicht der Fall, denn man weiss, dass das Arginin nicht angehäuft wird, sondern das gesamte Arginin unter Bildung von Harnstoff aufgespalten wird. Wäre diese Theorie wahr, so würden sich die teilnehmenden Aminogruppen schon vor dem Zyklus anhäufen. Also muss die Kontrolle an einem anderen Punkt erfolgen. Es ist auch bekannt, dass diese letzte Reak¬ tion biochemisch gesehen irreversibel ist. Weiter ist bekannt, dass ein Teil der Amino¬ gruppen, die sich bei der Transaminierung bilden, durch Glutaminsäure wiedergewonnen werden, um von neuem am Tricarbonsäurezyklus teilzunehmen. Diejenigen Aminogrup- pen, die nicht wieder gewonnen werden können, nehmen am Harnstoffzyklus nach Krebs teil. Wenn beispielsweise ein starker Katabolismus mit Bildung grosser Mengen Aminogruppen durch Transaminierung besteht, wird folglich auch eine grosse Menge Harnstoff gebildet dies z.B. auch im Falle einer zu reichlichen Menge Proteine in der Nah- rung. Die ersten Aminogruppen vergrössern die Harnstoff- Konstante, die übrigen werden durch Glutaminsäuren wie¬ dergewonnen, so dass, wenn sich die Harnstoff-Konstante verringert, auf der Zeitderivate die Transaminierung und der Protein-Katabolismus forciert werden. So steigt die Menge der Amino- und der Carboxylgruppen an, d.h. der Harnsäurezyklus nach Krebs wird forciert und es wird mehr CO_ gebildet, welches mit den Aminogruppen, d.h. mit Ammoniak, zu mehr Harnstoff führt. Wenn die Harnstoff¬ konstante zunimmt, wird der Zyklus verhindert, damit nicht mehr Ammoniak und CC> freigesetzt werden, so dass der Harnstoff konstant bleibt. Aus diesen Ueberlegungen kann geschlossen werden, dass die Harnstoff-Konstante der Regulator des Tricarbonsäurezyklus ist, d.h. des oxydativen Abbaus der Grundstoffe; also ist Harnstoff der Regulator des gesamten Metabolismus, sowohl des kata- bolen als auch des anabolen.
    [0026] Es ist weiter bekannt, dass hohe Harnstoffkon- zentrationen die oxydative Phosphorylierung verhindern. Dies geschieht, weil die Geschwindigkeit des Katabolismus einer Zelle nicht durch die Konzentration von Nahrungs¬ elementen des Milieus kontrolliert wird, sondern eher durch ihre jeweiligen Bedürfnisse in Form von ATP (Ade- nosintriphosphat) , d.h. es wird der erforderliche Brenn¬ stoff gebraucht, um die notwendige Energie zu produzie- ren. Die Inhibition der oxydativen Phosphorylierung be¬ deutet aber auch die Inhibition des Funktionierens des Tricarbonsäurezyklus, wo ATP. gespeichert oder gebildet wird.
    [0027] Wie man aus Forschungsergebnissen weiss, wird eine an Pyridin gebundene Dehydrogenase inhibiert, Gly- cerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase genannt, die Ener¬ gie speichert und an die das NAD (Nicotinsäureamid- Adenin-Dinucleotid) gebunden ist. Sie nimmt an der Atmung und am Elektronen-Transport von den organischen Substra- ten bis zum 0- teil. Die Tatsache, dass hohe Harnstoff- Konzentrationen die oxydative Phosphorylierung inhibieren, beweist, dass sie den Tricarbonsäurezyklus inhibieren. Diese Beziehung zwischen der Phosphorylierung von ATP zur aeroben Atmung (Tricarbonsäurezyklus) wurde zuerst von Engelhardt in der Sowjetunion erkannt, aber erst als der Tricarbonsäurezyklus 1937 formuliert wurde, erreichte sie eine bedeutendere Klarheit. Kalakr und Belitzer stellten z.B. fest, dass unter anaeroben Bedingungen, wenn die Atmung durch Cyanid vergiftet wurde, die Phosphorylierun- gen nicht stattfanden. Wenn hingegen einige Zwischen- Stoffe des Zyklus in Muskel-Suspensionen oxydiert wurden, verschwand das im Milieu enthaltene anorganische Phosphat und wurde in Form von organischem Phosphat, z.B. ATP, ADP (Adenosindiphosphat) , Glukose-6-Phosphat, wiederge- wonnen. Es wurde aber auch festgestellt, dass die oxyda¬ tive Phsophorylierung nicht das Resultat der Glykolyse war. Dies wurde durch Inhibition der Glykolyse durch Fluorid bewiesen. Trotzdem ging die Phosphorylierung weiter. Also ist die durch Glycerinaldehyd-3-Phosphat- Dehydrogenase erreichte Phsophorylierung des ADP mit der Atmung verbunden und übernimmt die aerobe Wiedergewinnung von Energie. Wenn also hohe Harnstoffkonzentrationen die Phosphorylierung inhibieren, inhibieren sie gleich¬ zeitig durch Inhibition der Glycerinaldehyd-3-Phosphat- Dehydrogenase den Tricarbonsäurezyklus, aber nicht die Glykolyse.
    [0028] Kennedy und Lehninger entdeckten 1948, dass isolierte Mitochondrien den Prozess der oxydativen Phos¬ phorylierung katalysieren, der mit der Oxydation der Zwischenstoffe des Tricarbonsäurezyklus verbunden ist. Bei dieser oxydativen Phsophorylierung, seit 1949 häufi¬ ger Phosphorylierung der Atmungskette genannt, wurde be¬ wiesen, dass die Energie der Oxydo-Reduktion sich in Energie der Phosphatverbindung in drei Punkten der Kette der elektronischen Ueberträger, die von NADH bis 0_ geht, umwandelt:
    [0029] 1. Oxydation des Isocitrats zu ot-Oxoglutarat.
    [0030] 2. ö-Oxoglutarat zu Succinyl-Coenzym A.
    [0031] 3. Malat zu Oxalacetat. Es bilden sich drei ATP-Moleküle in den Mitochondrien. Diese Energie wird nach Berechnungen offenbar in den Flavoproteinen und Cytochromen des Atmungskomplexes der inneren Mitochondrienmembran gespeichert. Die Mito¬ chondrien setzen ATP frei. Ein grosser Teil des totalen Proteins der inneren Membran ist aus Flavoproteinen, Cytochromen und Enzymen gebildet, die für die Bildung von ATP verantwortlich sind, die an der oxydativen Phos¬ phorylierung und am elektronischen Transport teilnehmen und die ein Teil des Verbindungsfaktors F sind, der für die oxydative Phsophorylierung verantwortlich ist. In die Mitochondrie dringt ADP ein; die Phosphorylierung findet statt, der Tricarbonsäurezyklus beginnt und das ADP wird verlassen. In den Mitochondrien existiert die Atmungskontrolle des Tricarbonsäurezyklus. Es ist die Kontrolle durch den Annehmer, d.h. bei niedrigen Konzen¬ trationen des ADP, nimmt die Geschwindigkeit der Atmung zu, und wenn das gesamte ADP zu ATP phosphoryliert ist, verringert sich der 0 -Verbrauch bis zum Ruhestand-Niveau. Wenn der Gehalt an ADP hoch und an ATP niedrig ist, wird am meisten 0 verbraucht. Dies wird nicht durch andere Substrate der Tricarbonsäure wie Pyruvat inhibiert. Die Kontrolle des Tricarbonsäurezyklus erfolgt durch ADP und ATP, also durch die Energie-Speicher, nicht durch die* Substrate. Es wurde festgestellt, dass die Mehrheit der
    [0032] Krebs-Zellen während der Atmung bedeutende Mengen Laktat anhäufen. Sie sind unfähig, das Pyruvat zu CO und Acetyl-Coenzym A zu reduzieren, da die Glykolyse die Triose-Phase nicht überschreiten kann, weil das in der Oxydationsphase der Triose produzierte NADH unter aeroben Bedingungen durch ein auswechselbares System des Gly- cerolphosphats reoxydiert wird. Letzteres ist inhibiert, denn es besitzt keine Glycerolphosphat-Dehydrogenase. Diese wird nach Caletti und Mitarbeiter durch Harnstoff in Konzentrationen von 2 M total inhibiert. Die Krebs¬ zelle ist also unfähig, das NADH über den mitochondrialen Weg zu oxydieren und sie reoxydiert dieses durch das Pyru¬ vat unter dem Einfluss der Laktat-Dehydrogenase. So ent¬ steht aerobe Anhäufung von Laktat. Die glykolytischen Enzyme und die mitochon- drialen Systeme der Krebszellen sind genau gleich wie die normalen, doch scheint die Integrationsart der Gly¬ kolyse und der Atmung anders zu sein. Es gibt Beispiele dafür, dass die Produkte, die die oxydative Phosphorylie- rung inhibieren, auch Laktat anhäufen. Ein Beispiel ist das 2,4-Dinitrophenol. Zwischen der Integrierung der Glykose und der Atmung wirken viele Kontrollen und Synergismen.
    [0033] Aus dem vorstehend Gesagten soll der Synergis- mus der Reaktionen im Tricarbonsäurezyklus aufgezeigt werden. Die Zellen ziehen es vor, in Gegenwart von 0 zu oxydieren, doch wenn der Zyklus auf irgendeine Art be¬ hindert ist, werden auch die Phosphorylierungen inhi¬ biert. Also wird auch die mitochondriale Atmung inhi- biert und es entsteht Milchsäure.
    [0034] Je intensiver die Beziehungen zwischen Gly¬ kolyse und Atmung erforscht werden, umso klarer stellt sich heraus, dass die Konzentrationen von ADP und ATP die wichtigsten Kontroll-Mechanismen sind. Jedes Produkt, das die oxydative Phosphorylierung inhibiert, wie der Harnstoff, inhibiert auch den Zyklus. Umgekehrt wird auch die Phosphorylierung inhibiert, wenn der Zyklus in¬ hibiert wird. Es wurden Versuche unternommen, den Ein- fluss der Harnstoff-Konzentration bei der Kontrolle des ADP und ATP zu beweisen. Dies ist die regulierende Kon¬ trolle des Tricarbonsäurezyklus mit Atmungs-Inhibition der Mitochondrien und Laktat-Anhäuf ng. Dies ist aber nichts anderes als eine Kontrolle der Energie-Freisetzung des Katabolismus bzw. der Energieaufnahme im Anabolismus, d.h. die Kontrolle des anabolen Synergismus. Wenn hohe Harnstoffkonzentrationen den Zyklus blockieren, ist anzu¬ nehmen, dass niedrige Harnstoff onzentrationen den Tri¬ carbonsäurezyklus beschleunigen und den Protein-Katabo- lismus steigern. Bei Richtigkeit dieser Annahme ist die Kontrolle des Niσht-Protein-Stoffwechsels auf die Erhaltung der Harnstoff-Konstante zurückzuführen. Die Kontrolle des Protein-Stoffwechsels stellt aber die Kontrolle des Wachstums der Zellen, deren Entdifferenzierung, der Syn- these der Proteine, der Nukleinsäuren usw. , dar.
    [0035] Es sei an die hauptsächlichen Regulier-Kontrol- len der Protein-Synthese und an die Kontrollen, die den Entdifferenzierungs-Prozess der Zellen beeinflussen, d.h. an die enzymatische Induktion und die enzymatische Re- pression erinnert. Sie bestehen in der Zunahme bzw. Ab¬ nahme der Enzym-Bildung in Funktion eines Substrats oder Endprodukts der enzymatischen Aktivität. Ein Substrat ist fähig, eine ganze Kette oder mehrere Enzyme zu repri- mieren, die für deren Bildung verantwortlich sind. Heute wird angenommen, dass die Induktion eher eine Befreiung aus einer Repression ist. Diese Enzyme werden von drei Genen bestimmt.
    [0036] N. 1 kodiert für die Aminosäuren-Folge. N. 2 kodiert für ein Repressor genanntes Protein, R. N. 3 ist das Operator-Gen, das sich an den Repressor bindet.
    [0037] Normalerweise kann das Struktur-Gen nicht transkribiert werden, denn der Repressor ist an den Ope¬ rator gebunden. Unter gewissen Umständen lagert sich ein Induktor-Agens an den Repressor an und verwandelt ihn in eine Form, die keine oder eine nur geringe Affi¬ nität zum Operator zeigt, so dass das Struktur-Gen für die Transkription bereit ist. In den Fällen eines durch Endprodukte der Biosynthese reprimierten Enzyms ist das Regulator-Gen unfähig, die Transkription des Struktur- Gens zu verhindern, doch es erreicht diese Fähigkeit, wenn es mit dem Corepressor, welcher das Endprodukt der Biosynthese ist, einen Komplex bildet. Dies könnte der Fall des Harnstoffs und der Glycerinaldehyd-3-Phosphat- Dehydrogenase sein. Der Harnstoff wäre der Corepressor,
    [0038] ERSATZBLATT der die oxydative Phosphorylierung inhibiert und Laktat anhäuft. Andererseits ist bekannt, dass dasselbe Sub¬ strat im allgemeinen gleichzeitig mehrere enzymatische Reaktionen inhibiert, die an der Biosynthese teilnehmen. Es ist anzunehmen, dass der Harnstoff andere Gene repri¬ miert, die ein Operon bilden, welches eine Enzym-Folge reguliert, die viele Reaktionen beeinflusst. Also nicht nur die Verantwortlichen für die Freisetzung von Gly- cerinaldehyd-Dehydrogenase, sondern auch eine Enzym- Gruppe wird von demselben Repressor reprimiert. Beispiels¬ weise besitzt das His-Operon beim Histidin im ganzen 15 Gene, die für 10 Enzyme kodieren, während es beim Lac- Operon 3 sind.
    [0039] Das Gen, das die Arginin-Biosynthese kataly- siert, wird durch Gene kodiert, die sich im Chromosom befinden. Die biologischen und biochemischen Prinzipien, auf denen ihre Kontrolle beruht, sind nicht bekannt. Es wird vermutet, dass der Harnstoff der' Repressor dieser Gene ist, wobei mehr Harnstoff weniger Arginin bestimmen würde. Weniger Aminogruppen würden in den Harnstoff¬ zyklus eintreten, und im Tricarbonsäurezyklus gebraucht. Es besteht auch der Begriff des Operators für einen Operon, der bei der Vereinigung das Operon blok- kiert. In den eukariotischen Zellen sind die Gene, die eine bestimmte Folge von Enzymen spezifizieren, normaler¬ weise in verschiedenen Chromosomen verteilt. Sogar zwei Ketten desselben Proteins können durch Gene induziert werden, die in verschiedenen Chromosomen" lokalisiert sind. Heute wird auf dem Gebiet der Zeil-Differen¬ zierung angenommen, dass alle Zellen über alle Gene ver¬ fügen, doch dass in jedem Zellentyp die Mehrheit davon inaktiv, d.h. reprimiert ist. Dies stützt sich auf die Ueberlegung, dass alle Zellen die gleiche Menge DNA ent- halten. Es ist schwierig, den Begriff der enzymati¬ schen Inhibition mit dem der Zellen-Differenzierung bei Wirbeltieren zu vereinen, denn der Zellen-Differenzie- rungs-Prozess ist nicht so leicht reversibel wie der Prozess der Repression oder der enzymatischen Repression, wie durch den Funktionalismus der Nervenzellen bewiesen wird. Es ist nämlich unmöglich, letztere auf irgendeine Art zu mutieren und sie in andere Zellen, z.B. in Nieren¬ zellen, umzuwandeln. Es ist aber erwiesen, dass Nerven- zellen keinen Krebs erleiden. Die Tumore des Zentral¬ nervensystems (Z.N.S.) sind nämlich Tumore der Gliazel- len und nicht der Neuronen. Dies weist darauf hin, dass, wenn die Differenzierung die Folge der Repression gewis¬ ser Operonen oder Operon-Gruppen ist, es mehr oder weni- ger starke Repressionen in den höheren Organismen gibt, die diese Differenzierung kontrollieren, und dass sie im Fall der Nervenzellen permanent sein müssen.
    [0040] Die Derepression der Operonen muss progressiv sein und wird jeweils das für einen besonderen Gebrauch bestimmte Operon dereprimieren. Beim Fortschreiten der Zelldifferenzierung muss dies durch ein bestimmtes, fixeres Repressions-Produkt ersetzt werden. Vermutlich sind es mit den Hystionen verbundene Proteine, die in einem bestimmten Moment dereprimiert werden. Es wurde nun gezeigt, wie Harnstoff für ver¬ schiedene enzymatische Reaktionen als Repressor wirken kann und wirkt. Eine davon ist die Glycerinaldehyd-De- hydrogenase, die an der oxydativen Phosphorylierung teil¬ nimmt. Es wurde weiter gezeigt, wie Harnstoff den Tri- carbonsäurezyklus nach Krebs reguliert. Der Harnstoff ist somit der grösste Stoffwechselregulator und auch der Regulator der Synthese von enzymatischen Proteinen und des Zellendi ferenzierungsprozesses. Hohe Harnstoffkon¬ zentrationen blockieren die Phosphorylierung und die Energie-Transporte sowie den Katabolismus der Proteine,
    [0041] ERSATZBLATT die am Tricarbonsäurezyklus mitwirken.
    [0042] Infolgedessen würde auch der Anabolismus oder die enzymatische Synthese der Proteine blockiert, d.h. die Zelle selber würde blockiert, und bei niedrigen Harn- Stoffkonzentrationen würde die Zelle ihren Katabolismus und Anabolismus beschleunigen und Enzyme deblockieren, so dass die enzymatische Synthese auch beschleunigt und die Phosphorylierungen gesteigert würden. Alle Grund¬ stoffe würden so oxydiert. Hohe Harnstoffkonzentrationen tragen zur Blockierung der Gene und der Zeil-Differenzie¬ rung, d.h. zum Altern der Zellen bei. Dies lässt ver¬ muten, dass Harnstoff mit all diesen Prozessen verbunden ist.
    [0043] In letzter Zeit durchgeführte Forschungen haben bewiesen, dass ein Protonkogen sich in ein Onkogen ver¬ wandeln kann, von dem die Synthese eines neuen Proteins ausgehen wird, und zwar wegen somatischer Veränderungen in den Grundformen des DNA.
    [0044] Verbindet man nun diese Theorie mit einer an- deren, vor kurzem in England aufgestellten, könnten Pro¬ teine synthetisiert werden, die auf eine bestimmte Weise einen onkologischen Mechanismus dereprimieren.
    [0045] Alles weist darauf hin, dass der Begriff der Entdifferenzierung, d.h. die Umkehrung der Differenzie- rung, auf ein Problem des Scheiterns der Kontroll-
    [0046] Mechanismen zurückzuführen ist, die eine Gen-Repression aufrechterhalten.
    [0047] Es handelt sich um ein Scheitern des anabolen Synergismus aufgrund des Scheiterns der Hauptkontrolle, die der Harnstoff ist.
    [0048] Es ist bekannt, dass Harnstoff als Diuretikum, Keratolytikum, bakterizid wirksame Verbindung, Düngenittel und als Ausgangsprodukt für Kunstharze verwendet werden kann (M. Negwer, Org.-Chem. Arzneimittel und ihre Synonyma, Band I, Seite 3, 5. Auflage, Akademie erlag Berlin 1978) . Es ist weiter bekannt, Harnstoff dem Tierfutter für Wiederkäuer zuzusetzen (Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 12, Seite 506, 4. Auflage, Ver¬ lag Chemie, Weinheim-New York) . Ueberrasehend aber in Bestätigung mit der oben dargelegten Tehorie wurde nun gefunden, dass Harnstoff sowohl bei Tieren als auch bei Menschen wirksam zur Behandlung gegen Krebs eingesetzt werden kann.
    [0049] Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Mittel gegen Krebs, das Harnstoff in sterilem pyro¬ genfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalz¬ lösung enthält, ein Verfahren zur Herstellung des Mittels sowie die Verwendung des Mittels zur Behandlung der Krebskrankheit. Aus der DE-OS 2 345 917 bzw. aus der äquiva¬ lenten CH-PS 585 219 ist ein Mittel gegen Krebs bekannt, das eine Mischung der nachstehenden Verbindungen als aktive Komponenten enthält (CH-PS 585 219, Spalte 14).
    [0050]
    [0051] ERSATZBLATT Mit dem Mittel gemäss der DE-OS 2 345 917 bzw. der äquivalenten CH-PS 585 219 werden gemäss den Litera¬ turstellen gewisse Erfolge bei der Bekämpfung von Krebs bei Mäusen erzielt. Es werden in den Literaturstellen keine Angaben über eine allfällige Wirksamkeit des Mittels bei Menschen gemacht. Ein Nachteil dieses Mittels besteht darin, dass die Mäuse mit sehr hohen Mengen an Wirkstof¬ fen, nämlich mit 0,3 bis 1,7 g pro/kg Körpergewicht be¬ handelt werden müssen, um ein Resultat zu erreichen. Trotz der hohen Wirkstoffmengen werden bei den Mäusen niedrigere .Heilungsraten erzielt als beim erfindungsge- mässen Mittel. Zudem ist die Herstellung des Mittels gemäss der DΞ-OS 2 345 917 bzw. der äquivalenten CH-PS aufwendig und kompliziert. Mit Harnstoff wird in der vorliegenden Erfin¬ dung die freie, ungebundene Verbindung der Formel
    [0052] 0
    [0053] II
    [0054] •_
    [0055] /
    [0056] H2N NH.
    [0057] bezeichnet. Das Mittel gegen Krebs kann ausschliesslich
    [0058] Harnstoff in sterilem pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung enthalten. Die Zusammen¬ setzung der in der Medizin einsetzbaren Kochsalzlösungen ist allgemein bekannt. Bevorzugt wird der Lösung jedoch eine physiologisch verträgliche Säure, vorzugsweise Ascorbinsäure, hinzugefügt, damit die Lösung länger haltbar und insbesondere steril bleibt. Vorzugsweise wird soviel Ascorbinsäure verwendet, dass der pH-Wert der Lösung <6 ist. Anstelle von Ascorbinsäure kann auch Zitronensäure eingesetzt werden. Vorteilhafterweise enthält das Arzneimittel zusätzlich eine physiologisch verträgliche Puffersubstanz, vorzugsweise ein physiolo¬ gisch verträgliches Bicarbonatsalz. Natriumbicarbonat ist besonders bevorzugt. Der Harnstoff kann in beliebigen Mengen bis zur Sättigung im sterilen pyrogenfreien Wasser oder in der physiologischen Kochsalzlösung enthalten sein. Ein bevorzugtes Mittel enthält 120 g Harnstoff und 5 g Ascor¬ binsäure oder Zitronensäure pro/1 physiologische Koch- Salzlösung. Ein weiteres bevorzugtes Mittel besteht aus einer gesättigten Lösung von Harnstoff in einer physio¬ logischen Kochsalzlösung, die zusätzlich 2 bis 5 Gew.-% Ascorbinsäure oder Zitronensäure und 1 Gew.-% Natrium- bicarbonat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung enthält. Ein Mittel, das aus 45 Gew.-% Harnstoff, 8 bis 9 Gew.-% Ascorbinsäure, 1 bis 2 Gew.-% Natriumbicarbonat und 45 Gew.-% physiologische Kochsalzlösung besteht, ist besonders bevorzugt.
    [0059] Das Mittel gegen Krebs kann hergestellt werden, indem man Harnstoff und gebenenfalls eine physiologisch verträgliche Säure, vorzugsweise Ascorbinsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Bicarbonatsalz, vorzugs¬ weise Natriumbicarbonat oder eine andere Puffersubstanz in sterilem pyrogenfreiem Wasser oder in einer physio- logischen Kochsalzlösung löst. Besonders bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens sind in den Patentan¬ sprüchen 12 bis 14 angegeben.
    [0060] Nachstehend wird beispielshaft beschrieben, wie das erfindungsgemässe Mittel hergestellt werden kann.
    [0061] Beispiel 1
    [0062] 120 g Harnstoff wurden in einem Liter physio¬ logische Kochsalzlösung bei 40 C gelöst. Von Zeit zu Zeit wurde umgerührt. Anschliessend wurden 5 g Ascorbin- säure hinzugefügt, die ebenfalls aufgelöst wurde. Die
    [0063] ERSATZBLATT sterile Lösung wurde in sterile Behälter zu 5 ml" einge¬ füllt.
    [0064] Beispiel 2 Harnstoff wurde bis zur Sättigung in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst, wobei die Lösung während 2 Tagen bei 40 c gehalten wurde. Der Nieder¬ schlag wurde durch Filtration entfernt. Anschliessend wurden 2 bis 5 Gew.-% Ascorbinsäure und 1 Gew.-% Natrium- bicarbonat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, zur Lösung hinzugefügt. Das Produkt wurde filtriert und in sterile Behälter eingefüllt.
    [0065] Die pharmakologische Wirksamkeit einer bevor¬ zugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Mittels gegen Krebs wurde überprüft, indem das aszitische Karzi¬ nom von Ehrlich (A.K.E.) bei weissen Mäusen mit einer Lösung behandelt wurde, die aus 45 Gew.-% Harnstoff, 8 bis 9 Gew.-% Ascorbinsäure, 1 bis* 2 Gew.-% Natriumbicar¬ bonat und 45 Gew.-% physiologische Kochsalzlösung bestand. Es wurde das Ehrlich-Karzinom in seiner aszi- tischen Form behandelt, wobei als Versuchstier die weisse Maus, Rasse Swiss, ausgewählt wurde. Es handelte sich um ein Adenokarzino , das von einem Mamma-Tumor der weib¬ lichen Maus erhalten und durch wiederholte Passagen mit intraperitonealer Inokulation an die aszitische Situation angepasst wurde. Die Biopathologie des A.K.E. ist gut g bekannt. Wenn die Inokulations-Dosis 2 x 10 Zellen be¬ trägt, stellt sich die Periode maximalen Wachstums zwi¬ schen dem sechsten und dem zehnten Tag ein. Die höchste Mitosenzahl stellt sich am achten Tag und die grösste Zellenanzahl am zwölften Tag ein.
    [0066] Es wurden 80 Mäuse ausgewählt, 40 weibliche und 40 männliche gleichen Gewichts, die zwei Versuchs¬ gruppen mit je 40 Tieren bildeten. Die Weibchen erhiel-
    [0067] 6 6 ten 1 x 10 Zellen und die Männchen 2 x 10 Zellen des A.K.E. Die eingespritzten Zellen waren in PBS-Lösung hergestellt worden. Jede Maus wurde zur individuellen Wiedererkennu-ng gekennzeichnet.
    [0068] Jede der beiden Gruppen zu 40 Tieren wurde in vier Subgruppen zu 10 Tieren aufgeteilt. In jeder Gruppe diente eine der Subgruppen zur Kontrolle, während die anderen drei Subgruppen mit 5,0, 10,0 bzw. 15,0 mg der obengenannten Lösung pro Spritze behandelt wurden. Die behandelten Mäuse erhielten eine Spritze täglich. Während des Experiments wurden einige unbehan- delte Kontrolltiere und einige behandelte Tiere getötet, um den Tumor der Tiere zu beobachten. Die unbehandelten Tiere wiesen einen Tumor bzw. ein Karzinom auf, das durch die Existenz von aszitischer Flüssigkeit in der Bauch- höhle gekennzeichnet war. Unter der Wirkung der Behand¬ lung veränderten sich die biopathologischen Charakteri- stika, so dass bei den behandelten Tieren keine Aszites entstand. Tatsächlich wurde bei keinem der getöteten behandelten Tiere Aszites festgestellt. Hingegen. wurde eine Milzvergrösserung mit nicht-tumoralen Anzeichen und einer grossen Menge weisslicher Knöpfe wahrscheinlich endothelialer Netz-System-Art festgestellt. Die behan¬ delten Tiere, die am Anfang des Experiments getötet wurden, hatten einen soliden, sehr gut begrenzten Tumor, der aus Bauchfell berührte, hingegen die Bauchorgane nicht. Bei der makroskopischen Beobachtung der behan¬ delten, sezierten Tiere fiel das geringere Tumor-Wachstum auf, die weniger starke neoplastische Invasion, die Milz- vergrösserung und die Nicht-Beteiligung von Leber, Milz, Nieren, Lungen, usw. Die Milz war normalerweise 2 x 0,4 cm gross, mit weisslichen, nicht-tumoralen Knöpfen im Parenchym. Die Hoden etc. waren normal. Bei den am Ende des Versuchs getöteten Tieren war anatomopatholo¬ gisch alles normal. Der Regressions- und Absorptions-Prozess scheint
    [0069] ERSATZBLATT sich in einer Spanne von etwa 2 Monaten zu vollziehen.
    [0070] Von den Tieren, die während des Versuchs nicht getötet wurden, um den Tumor bzw. das Karzinom zu beobachten, wurden die Todesdaten vermerkt und die Sterb- lichkeitskurven erstellt. Die Kontrolltiere begannen 14 Tage nach der Inokulation der Tumorzellen zu sterben. Das letzte dieser Tiere starb am 19. Tag. Bei den be¬ handelten Versuchsgruppen erzielte man am 19. bzw. am 20.
    [0071] Tag nach der Inokulation eine Ueberlebensrate von 80%. g Man ging von der Inokulation von 1 x 10 und g 2 x 10 Tumorzellen bei jedem Tier aus; nach der Fest¬ stellung der oben gezeigten Ergebnisse erhöhte man auf 8 x 10 Zellen, eine Menge, die in der onkologischen For¬ schung bis jetzt selten eingesetzt wurde; trotzdem waren die erreichten Resultate beachtlich, wie durch die Ueber- lebensraten (55 bis 75%) und durch die Leichenuntersu¬ chungen festgestellt werden konnte.
    [0072] Es scheint eine Beziehung zwischen Dosis und Tumor zu bestehen; die Dosis muss sich von vornherein schon den anatomopathologischen Zeichen, der Ausbreitung usw., anpassen, sonst wären die Ergebnisse schlechter.
    [0073] Es wurde auch die prophylaktische Wirkung er¬ forscht, indem Mäuse am Anfang des Versuchs behandelt wurden und dann nicht mehr. Der Tumor entwickelt sich normal. Dies deutet daraufhin, dass der Harnstoff keine prophylaktische Wirkung zeigt.
    [0074] In sehr fortgeschrittenen Stadien, wenn ein Tier schon eine allgemeine Karzinomatose aufweist, wird die Regression der Schäden nicht mehr erreicht, mögli- cherweise wegen des hervorgerufenen organischen Verfalls. Betrachtet man den anatomopathologischen Be¬ fund, die Ueberlebensrate, die Abwesenheit von Schäden bei den Ueberlebenden und die Erscheinung der Hyperplasie des endothelialen Netz-Systems, so kann zweifellos auf die antineoplastische Wirkung des Harnstoffs geschlossen werden.
    [0075] Mit dem erfindungsgemässen Mittel gegen Krebs wurden auch Versuche in reinen Zellkulturen im Hühner- Embryo mit menschlichen Karzinomen durchgeführt. Zellkul- turen, die mit einer bestimmten Technik vorbereitet wer¬ den, so dass kein Tumor-Strumma entsteht, und da bekannt¬ lich auch kein endotheliales Netz-System existiert (das Hühnerembryo besitzt keines) , ist eine immunologische Reaktion unmöglich. Es wurde eine deutliche Involution des Tumors festgestellt und Zellen in allen möglichen involutiven Stadien vorgefunden, und in manchen Fällen verschwand der Tumor vollkommen.
    [0076] Es wurden Gruppen von Krebspatienten im End¬ stadium mit dem erfindungsgemässen Mittel gegen Krebs behandelt, bei welchen folgende Resultate festgestellt werden konnten:
    [0077] 1. Kachektische, unterernährte Patienten in der Endphase bekamen in den ersten -Tagen der Behandlung wieder Appetit und die für den Krebskranken in der Endphase typische Anorexie hörte auf. In vielen Fällen konnte wieder ein ganz normales Leben geführt werden. Manche der Patienten hielten Märsche von mehreren Kilome¬ tern aus.
    [0078] 2. Bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung sehr pathologische Laborbefunde aufwiesen, trat eine Nor¬ malisierung letzterer ein. Rote Blutkörper, Hämato- krit, Blutkörperwert usw. normalisierten sich. Das veränderte Proteinogramm - erhöhte L-2 , usw. , normalisierte sich ebenfalls. Dasselbe galt für die Transaminasen und Phosphatasen. Manchmal normali¬ sierte sich bei Bauchspeicheldrüsen-Tumoren, die von Hyperglykämie begleitet wurden, der Glykosewert wieder.
    [0079] 3. Die Schmerzen verschwanden in 3/4 der Fälle. 4. Die Blutungen-Hämoptyse, Hämatemese, Hämaturie usw.
    [0080] ERSATZBLATT verschwanden meistens bei den ersten verabreichten Dosen. 5. Ergüsse in irgendeiner Körperhöhle, z'.B. im Brustfell, Aszites usw. heilten oft ohne Entleerung. 6. Tumorale Verstopfungen irgendeines Verdauungs-Trakts, von der Speiseröhre bis zum Mastdarm, dehnten sich aus und öffneten sich unter der Wirkung des erfin¬ dungsgemässen Mittels, indem die prästenotische Erweiterung nachgab und die Funktion sich wieder einstellte. So verschwand die Dysphagie bei Speise¬ röhrentumoren. Es konnten auch Cholestomien bei Darm-Tumoren vermieden werden, usw. Dies alles konnte radiologisch nachgewiesen werden. 7. Das Verschwinden osteolytischer und oesteophytischer, metastasischer Order ursprünglicher Läsionen der
    [0081] Knochen wurde radiologisch festgestellt. Oft wurde der gesamte Knochen wieder aufgebaut. 8. _ Multiple hämatogene Lungenmetastasen verschwanden manchmal ganz und konnten durch radiologische Unter- suchung nicht mehr nachgewiesen werden.
    [0082] 9. Bronchialtumore, die ins Bronchiallicht hervorragten, verminderten sich, wie durch Bronchoskopie festge¬ stellt wurde, und es kam bis zum Verschwinden der tumoralen Masse. Das alles konnte durch TAC (tomo- graphia acial computarizata; Scanner) , Planigraphien usw. nachgewiesen werden.
    [0083] 10. Luftrohrentumore verschwanden ganz, mit negativem anatomopathologischen Befund, der seit einigen Jahren bis zum Zeitpunkt der Patentanmeldung besteht. Es konnte so die totale oder subtotale Laryngektomie vermieden werden.
    [0084] 11. Vor kurzer Zeit diagnostizierte Mamma-Tumore wurden anatomopathologisch negativ.
    [0085] Die Behandlungen der Patienten zeigten, dass das erfindungsgemässe Mittel praktisch nicht toxisch und gut verträglich ist. Es wurden keine unerwünschten Nebenwirkungen festgestellt.
    [0086] In weiteren Untersuchungen wurde festgestellt, dass das erfindungsgemässe Mittel, enthaltend Harnstoff, in sterilem pyrogenfreiem Wasser oder in einer physio¬ logischen Kochsalzlösung nicht nur gegen Krebs, sondern auch gegen die nachstehend angegebenen Krankheiten er¬ folgreich eingesetzt werden kann. Die bisher unbekannten Indikationen des Harnstoffs sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
    [0087] 1. NEOPLASTISCHE KRANKHEITEN: Krebs, Leukämie und Hodgkinsches Syndrom inbegriffen.
    [0088] 2. IMMUNOLOGISCHE MAENGEL: Immunodefizienz- Syndrom SIDA und kongenitale und erworbene Immuno-Mängel inbegriffen.
    [0089] 3. Zellen-Toxikose, infektiös oder nicht, die sogenannte Zellentoxikose durch chemisch-toxische Wir¬ kungen inbegriffen (z.B. das toxische Syndrom durch In¬ toxikation mit chemisch verunreinigtem Rapsöl hervorge- rufen) .
    [0090] 4. Genetische Veränderungen, sowohl somatisch wie erblich, die fenilpiruvische Idiotie und andere inbegriffen.
    [0091] 5. Viruserkrankungen: Herpes jeglicher Etio- logie, Häpatitis, Kinderlähmung.
    [0092] 6. Bakteriostatisch und bakterizid.
    [0093] 7. Dermatologische Erkrankungen, allergisch oder nicht, auch solche unbekannter Ursache, Lepra, Lupus, Krätze, Haarausfall. 8. Pilze, Pitiriasis, Athletenfuss und Mykosen im allgemeinen.
    [0094] 9. Arteriosklerose.
    [0095] 10. Diabetes.
    [0096] 11. Degenerative Erkrankungen des Z.N.S., wie laterale amiotrophische Krankheit, Multiple Sklerose,
    [0097] ERSATZBLATT späte Syphilis, usw., Syringomyelie.
    [0098] 12. Rheumatologische Krankheiten vom Typ der Arthritis rheumatoides, Poliartikuläres akutes Rheuma usw., Hyperurikämien inbegriffen. 13. Chronische Verstopfung.
    [0099] 14. Blutungen.
    [0100] 15. Analgesische Wirkung.
    [0101] 16. Frühe Krebsdiagnose.
    [0102] 17. Erkrankungen der Atemwege: - allergisch und nicht allergisch
    [0103] - Bronchialasthma
    [0104] - allergische Rhinitis
    [0105] - Heuschnupfen
    [0106] - Choriza - chronische Bronchitis
    [0107] - Bronchiektasien
    [0108] - Sylikose und andere Berufskrankheiten der Atemwege
    [0109] - Enphysem - Pneumonien, Pneumonitis
    [0110] - Tuberkulose
    [0111] - Sinusitis
    [0112] - chronische Laryngitis
    [0113] - chronische Pharyngitis. 18. Krankheiten der Mundhöhle: Pyorrhoe, Karies,
    [0114] Prophylaxe und Heilung des Zahnausfalls.
    [0115] 19. Geriatrie: Allgemeines Tonikum, Verlang¬ samung des Alterungsprozesses, Steigerung der Lebens¬ qualität bei Greisen. 20. Appetitmangel.
    [0116] 21. Hämorrhoiden.
    [0117] 22. Zur Narbenbildung in posttraumatischen Stadien, sie es chirurgisch oder durch Unfall. Langsame Geschwüre. 23. Entzündungen.
    [0118] ERSATZBLATT 24. Wiederherstellung des sexuellen Funktio¬ nalismus - Impotenz.
    [0119] 25. Gynäkologische Erkrankungen:
    [0120] - Blutungen - Amenorrhoen
    [0121] - Dysmenorrhöen
    [0122] - Leukorrhoen
    [0123] - Fibrozystische Mastopathie.
    [0124] 26. Multiple Neurofibromatose und andere Fibromatosen.
    [0125] 27. Gutartige Tumore (Pappyllomen, Warzen, Adenomen, Fibromen, Meningiomen, Polypen, Cheloiden etc.).
    [0126] 28. Keratolyse.
    [0127] 29. Funktionsmängel des Verdauungsapparates: - Ulcus
    [0128] - Hyperchlorhydrien
    [0129] - Meteorismus
    [0130] - Atonien der glatten Muskelfaser
    [0131] - Hypotonischer Magen - Ulceröse Kolitis.
    [0132] 30. Funktionsmängel der Gallenblase und der Gallenwege:
    [0133] - Cholagog
    [0134] - Choleretisch. 31. Degenerationskrankheiten der Leber. "•
    [0135] 32. Antianämisch, Eisenmängel, Aplastische Anämien, durch chemische Produkte hervorgerufene, oder andere Ursachen.
    [0136] 33. Pruritusstillend. 34. Jugendakne und andere Arten.
    [0137] 35. Akute und chronische Prostatitis.
    [0138] 36. Neuritis und Polineuritis und andere Krank¬ heiten des P.N.S.
    [0139] 37. Verbrennungen. 38. Erfrierungszustände.
    [0140] ERSATZBLATT 39. Endemischer Kropf und andere. 40 . Hypertiroidismus .
    [0141] 41. Hypotiroidismus.
    [0142] 42. Syndrom der korticorrhenalen Insuffizienz, durch Medikamente hervorgerufen und andere.
    [0143] Das erfindungsgemässe Mittel gegen Krebs wird in der Regel intramuskulär durch tiefe intraglutale Spritze verabreicht. Eine sehr verdünnte Lösung des Harnstoffs in einer physiologischen Kochsalzlösung kann auch intravenös verabreicht werden, jedoch ist eine in- tramuskläre Spritze bevorzugt. Vorzugsweise wird ein Mittel verwendet, das aus 45 Gew.-% Harnstoff, 8 bis 9 Gew.-% Ascorbinsäure, 1 bis 2 Gew.-% Natriumbicarbonat und 45 Gew.-% physiologische Kochsalzlösung besteht. Diese Lösung wird in der Regel täglich in einer Menge zwischen 0,05 cc (ml) und 5 cc (ml) eingespritzt.
    [0144] ERSATZBLATT
    权利要求:
    Claims
    P a t e n t a n s p r ü c h e
    1. Mittel gegen Krebs, enthaltend Harnstoff in sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologi¬ schen Kochsalzlösung.
    2. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend freien Harnstoff in sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung.
    3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend ausschliesslich den Harnstoff in dem Wasser oder in der Kochsalzlösung. 4. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend zusätzlich eine physiologisch verträgliche Säure, vor¬ zugsweise Ascorbinsäure.
    5. Mittel nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, enthaltend zusätzlich ein physiologisch verträgliches Bicarbonatsalz, insbesondere Natriumbicarbonat.
    6. Mittel nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5, enthaltend 120 g Harnstoff und 5 g Ascorbinsäure pro Liter physiologische Kochsalzlösung.
    7. Mittel nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5, bestehend aus einer gesättigten Lösung von Harn¬ stoff in einer physiologischen Kochsalzlösung, die, be¬ zogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, zusätzlich 2 bis 5 Gew.-% Ascorbinsäure und 1 Gew.-% Natriumbicarbonat, enthält. 8. Mittel nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5, bestehend aus 45 Gew.-% Harnstoff, 8 bis 9 Gew.-% Ascorbinsäure, 1 bis 2 Gew.-% Natriumbicarbonat und 45 Gew.-% physiologische Kochsalzlösung.
    9. Verfahren zur Herstellung eines Mittels gegen Krebs, dadurch gekennzeichnet, dass man Harnstoff und gegebenenfalls eine physiologisch verträgliche Säure und/oder ein physiologisch verträgliches Bicarbonatsalz in sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologi¬ schen Kochsalzlösung löst.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass man als physiologisch verträgliche Säure Ascorbinsäure verwendet.
    11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als physiologisch verträgliches Bicarbonatsalz Natriumbicarbonat verwendet.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 120 g Harnstoff und
    5 g Ascorbinsäure pro Liter physiologische Kochsalzlösung löst.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Harnstoff bis zur Sättigung in einer physiologischen Kochsalzlösung löst, die Lösung während 2 Tagen bei 40 C stehen lasst, den gebildeten Niederschlag entfernt, anschliessend, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, 2 bis 5 Gew.-% Ascor¬ binsäure und 1 Gew.-% Natriumbicarbonat zur Lösung hin- zufügt und die Lösung filtriert.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung her¬ stellt aus 45 Gew.-% Harnstoff, 8 bis 9 Gew.-% Ascorbin¬ säure, 1 bis 2 Gew.-% Natriumbicarbonat und 45 Gew.-% physiologische Kochsalzlösung.
    15. Verwendung eines Mittels, enthaltend Harn¬ stoff in sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung, zur Bekämpfung von Krebs.
    16. Verwendung nach Anspruch 15 zur Bekämpfung von Krebs mit dem Mittel nach einem der __nsprüche 2 bis 8.
    17. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Prophylaxe und/oder Behandlung und/oder Bekämpfung einer der folgenden Krankheiten:
    1. NEOPLASTISCHE KRANKHEITEN: Krebs, Leukämie und Hodgkinsches Syndrom inbegriffen; . 2. IMMUNOLOGISCHE MAΞNGEL: Immunodefizienz- Syndro SIDA und kongenitale und erworbene Immuno-Mängel inbegriffen.
    3. Zellen-Toxikose, infektiös oder nicht, die sogenannte Zellentoxikose durch chemisch-toxische Wir¬ kungen inbegriffen (z.B. das toxische Syndrom durch In¬ toxikation mit chemisch verunreinigtem Rapsöl hervorge¬ rufen) .
    4. Genetische Veränderungen, sowohl somatisch wie erblich, die fenilpiruvische Idiotie und andere inbegriffen.
    5. Viruserkrankungen: Herpes jeglicher Etio- logie, Häpatitis, Kinderlähmung.
    6. Bakteriostatisch und bakterizid. 7. Dermatologische Erkrankungen, allergisch oder nicht, auch solche unbekannter Ursache, Lepra, Lupus, Krätze, Haarausfall.
    8. Pilze, Pitiriasis, Athletenfuss und Mykosen im allgemeinen. 9. Arteriosklerose.
    10. Diabetes.
    11. Degenerative Erkrankungen des Z.N.S., wie laterale amiotrophische Krankheit, Multiple Sklerose, späte Syphilis, usw. , . Syringomyelie. 12. Rheumatologische Krankheiten vom Typ der
    Arthritis rheumatoides, Poliartikuläres akutes Rheuma usw. , Hyperurikämien inbegriffen.
    13. Chronische Verstopfung.
    14. Blutungen. 15. Analgesische Wirkung.
    16. Frühe Krebsdiagnose.
    17. Erkrankungen der Atemwege:
    - allergisch und nicht allergisch
    - Bronchialasthma - allergische Rhinitis - Heuschnupfen
    - Choriz.a
    . - chronische Bronchitis
    - Bronchiektasien - Sylikose und andere Berufskrankheiten der
    Atemwege
    - Enphysem
    - Pneumonien, Pneumonitis
    - Tuberkulose - Sinusitis
    - chronische Laryngitis
    - chronische Pharyngitis.
    18. Krankheiten der Mundhöhle: Pyorrhoe, Karies, Prophylaxe und Heilung des Zahnausfalls. 19. Geriatrie: Allgemeines Tonikum, Verlang¬ samung des Alterungsprozesses, Steigerung der Lebens¬ qualität bei Greisen.
    ^20. Appetitmangel. 21. Hämorrhoiden. 22. Zur Narbenbildung in posttraumatischen
    Stadien, sie es chirurgisch oder durch Unfall. Langsame Geschwüre.
    23. Entzündungen.
    24.. Wiederherstellung des sexuellen Funktio- nalis us - Impotenz.
    25. Gynäkologische Erkrankungen:
    - Blutungen
    - Amenorrhoen
    - Dysmenorrhöen - Leukorrhoen
    - Fibrozystische Mastopathie.
    26. Multiple Neurofibromatose und andere Fibromatosen.
    27. Gutartige Tumore (Pappyllomen, Warzen, Adenomen, Fibromen, Meningiomen, Polypen, Cheloiden etc.). 28. Keratolyse.
    29. Funktionsmängel des Verdauungsapparates:
    - Ülcus •
    - Hyperchlorhydrien - Meteorismus
    - Atonien der glatten Muskelfaser
    - Hypotonischer Magen
    - Ulceröse Kolitis.
    30. Funktionsmängel der Gallenblase und der Gallenwege:
    - Cholagog
    - Choleretisch.
    31. Degenerationskrankheiten der Leber.
    32. •-Antianämisch, Eisenmängel, Aplastische Anämien, durch chemische Produkte hervorgerufene, oder andere Ursachen.
    33. Pruritusstillend.
    34. Jugendakne* und ändere Arten.
    35. Akute und chronische Prostatitis. 36. Neuritis und Polineuritis und andere Krank¬ heiten des P.N.S.
    37. Verbrennungen.
    38. Erfrierungszustände.
    39. Endemischer Kropf und andere. 40. Hypertiroidismus.
    41. Hypotiroidismus.
    42. Syndrom der korticorrhenalen Insuffizienz, durch Medikamente hervorgerufen und andere.
    ERSATZBLATT
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    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-10-10| AK| Designated states|Designated state(s): BR DK JP |
    1985-10-10| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1985-11-04| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985901334 Country of ref document: EP |
    1986-04-23| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985901334 Country of ref document: EP |
    1990-10-03| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1985901334 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    CH1563/84-5||1984-03-28||
    CH156384A|CH663353A5|1984-03-28|1984-03-28|Mittel gegen krebs.|DK551985A| DK551985D0|1984-03-28|1985-11-28|Urinstof mod kraeft|
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